有关溃疡性结肠炎的病因及发病机制至今尚不明了。虽有感染、遗传、精神因素及过敏等发病学说，但都不能解释本病的全貌，目前还没有肯定的结论。主要认为与以下几种因素有关。
1、感染因素：因本病病理变化和临床表现与细菌性痢疾非常相似，某些病例粪便培养出细菌如链球菌等，部分病例应用抗生素治疗有效，因而认为感染是本病的病因。但经多年反复研究，皆未能找到直接的感染方面的微生物学依据。细菌的原因已经排除，病毒的原因也不像，因为该病不会传染，病毒颗粒也未能得到证实。关于本病的发生与痢疾的关系，曾有很多学者对大批病例进行过较长时间的随访，发现确实有0.5%-8.2%的菌痢患者演变为本病。
2、精神因素：临床所见有些患者伴有焦虑、紧张、多疑及植物神经功能紊乱等表现，故有所谓“溃疡性结肠炎个性者”之称，采用精神疗法可收到一定效果。但近年来发现本病患者有精神异常和精神创伤史者并不比一般人群多见，故其精神障碍可能继发于患病后的病痛折磨。因此认为精神因素是加重病情的不利因素，但不是本病的主要原因。
3、遗传因素：基因因素可能具有一定地位。在欧美，本病的家族发病率较高，种族间的发病率有明显差异，因而有人提出本病的发生可能与遗传因素有关。但在我国和日本，家族性发病很少见。因此在我国，溃疡性结肠炎病因中遗传性因素可能不占重要地位。
4、大肠内酶的局部因素：肠壁分泌过多的溶菌酶、蛋白分解酶等，破坏黏液的保护作用，因而招致细菌侵入，发生黏膜坏死。但酶的分泌增多，可能是炎症性刺激的结果，而且给予酶的对抗剂进行治疗并不见效。
5、过敏反应：某些食物（特别是牛奶）可使少数病例症状复发，从食谱中去除后病情可很快缓解。但绝大多数患者对特殊饮食并不敏感。
6、免疫因素：本病常并发类风湿性关节炎、桥本病、红斑疮、溶血性贫血等自身免疫性疾病，用肾上腺皮质激素等激素类yao物或其他免疫抑制剂治疗有一定效果，提示本病很可能为自身免疫性疾病。此外，患者免疫球蛋白IgM明显增多， IgG与IgA 在血清以及肠膜间质和腺腔内皆可增多，在部分患者血清中查到抗结肠上皮细胞抗体。有人认为某些肠道杆菌（如大 肠杆菌o14）与人体大肠上皮细胞有交叉反应抗原，某些患者感染了这些细菌后，所产生的抗体不仅与该细菌，也可以与患者大肠上皮细胞抗原起免疫反应，从而损伤结肠黏膜。患者淋巴细胞转换率、 T细胞及B细胞绝对计数与比率、白细胞及巨噬细胞游走抑制试验等，都说明本病具有细胞免疫学方面的改变。此外病变结肠组织中有淋巴细胞浸润。经组织培养证明，患者的淋巴细胞对胎儿结肠上皮细胞有细胞毒作用，进一步提示本病的发病与细胞免疫有直接关系。免疫学的发展将本病的病因学研究提高到一个新的阶段，但尚未作出最后结论。
